Síndrome de Cushing

A síndrome de Cushing é uma doença causada pela exposição do corpo a um excesso de hormônio cortisol. O cortisol afeta todos os tecidos e órgãos do corpo. Estes efeitos em conjunto são conhecidos como síndrome de Cushing.

A síndrome de Cushing pode ser causada pelo uso excessivo de medicação a base de cortisol, como no tratamento de asma crônica ou artrite reumatoide (síndrome de Cushing iatrogênico), por produção excessiva de cortisol por um tumor na glândula adrenal ou em outras partes do corpo (síndrome de Cushing ectópico) ou por um tumor da glândula pituitária secretando o hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) que estimula a produção excessiva de cortisol da glândula adrenal (doença de Cushing).

O cortisol é um hormônio normal produzido na porção exterior das glândulas adrenais. Quando o funcionamento é correto, o cortisol ajuda o corpo a responder ao estrese e às mudanças. Mobiliza os nutrientes, modifica a resposta do corpo à inflamação, estimula o fígado para aumentar o açúcar no sangue e ajuda a controlar a quantidade de água no corpo. A produção de cortisol é regulada pelo ACTH produzido na glândula pituitária.

Incidência da Síndrome de Cushing

  • Aproximadamente 10 a 15 milhões de pessoas são afetadas a cada ano;

  • Os adenomas pituitários (doença de Cushing) é responsável por mais de 70% dos casos em adultos e cerca de 60 a 70% dos casos em crianças e adolescentes;

  • A síndrome de Cushing afeta mais comumente adultos com idades entre 20 e 50 anos e é mais prevalecente em mulheres, cerca de 70% de todos os casos.

 

Causas Ocultas

 

Adenomas pituitários – Doença de Cushing

Os adenomas pituitários são tumores benignos da glândula pituitária que secretam altas quantidades de ACTH causando uma produção excessiva de cortisol. A maioria dos pacientes tem um adenoma único. Descrita por primeira vez em 1912 pelo neurocirurgião Harvey Cushing, no seu livro The Pituitary Body and Its Disorders (O Corpo Pituitário e suas Doenças), a doença de Cushing é a causa mais comum da síndrome de Cushing espontânea, responsável por 60-70% de todos os casos.

Síndrome ACTH Ectópica

Alguns tumores benignos ou malignos (cancerígenos) que aparecem fora da glândula pituitária podem produzir ACTH. Esta condição é conhecida como síndrome de ACTH ectópica. Os tumores nos pulmões (adenomas ou carcinoides malignos) são responsáveis por mais de 50% destes casos. Outros tipos de tumores menos comuns que podem produzir ACTH são os timomas, tumores de células das ilhotas pancreáticas e carcinomas medulares da tireoide.

Tumores Adrenais

Uma anormalidade das glândulas adrenais, tal como um tumor adrenal, pode causar a síndrome de Cushing. A maioria destes casos envolve tumores não-cancerígenos chamados adenomas adrenais, os quais liberam excesso de cortisol no sangue.

Os carcinomas adrenocorticais, ou cânceres adrenais, são a causa menos comum da síndrome de Cushing. As células cancerosas secretam níveis excessivos de vários hormônios corticais adrenais incluindo cortisol e andrógenos adrenais. Os carcinomas adrenocorticais comumente causam níveis muito altos de cortisol e uma aparição rápida dos sintomas.

Síndrome de Cushing Familiar

A maioria dos casos da síndrome de Cushing não são genéticos. Contudo, alguns indivíduos podem desenvolver a síndrome de Cushing devido à tendência hereditária a desenvolver tumores de uma ou mais glândulas endócrinas. Na doença adrenal micronodular prigmentada primária, crianças e adultos jovens desenvolvem pequenos tumores produtores de cortisol das glândulas adrenais. Na neoplasia endócrina múltipla tipo I (NEM I), podem ocorrer tumores que secretam hormônio das glândulas paratiroide, pâncreas e glândula pituitária. A síndrome de Cushing na MEN I pode ocorrer devido a um tumor pituitário, ectópico ou adrenal.

Sinais e Sintomas Associados à Sindrome/Doença de Cushing:

  • Ganho de peso na face (face redonda, cara de lua);

  • Ganho de peso acima da clavícula (almofada de gordura supraclavicular);

  • Ganho de peso na parte traseira do pescoço (corcunda de búfalo);

  • Alterações na pele com fácil aparecimento de hematomas nas extremidades e desenvolvimento de marcas de estrias arroxeadas particularmente na região do abdômen ou da axila;

  • Face vermelha e redonda (rosácea);

  • Obesidade na região central do corpo no tronco e abdômen com braços e pernas finas;

  • Crescimento excessivo de pelos (hirsutismo) no rosto, pescoço, tronco, abdômen e coxas;

  • Calvície feminina;

  • Enfraquecimento generalizado e fadiga;

  • Visão borrada;

  • Vértigo;

  • Enfraquecimento muscular;

  • Distúrbio menstrual em mulheres (amenorreia);

  • Diminuição da fertilidade e/ou desejo sexual (libido);

  • Hipertensão;

  • Má cicatrização de feridas;

  • Diabetes mellitus;

  • Depressão severa; e

  • Oscilações extremas de humor.

 

Diagnóstico

O diagnóstico da síndrome de Cushing é baseado na suspeita clínica combinada com uma revisão do histórico médico do paciente, exame físico e exames de laboratório para ajudar a determinar a existência de níveis excessivos de cortisol. Um paciente com suspeita de síndrome de Cushing, deve inicialmente ter uma aparência sugestiva de produção excessiva de cortisol combinado com uma excreção urinária de cortisol elevada por 24 horas. Na avaliação dos aspectos físicos da síndrome de Cushing, frequentemente pode ser benéfico comparar fotografias antigas e recentes para revelar as mudanças clássicas na aparência do corpo e do rosto associada com esta doença.

Os seguintes exames podem ajudar a determinar se há produção excessiva de cortisol:

  • O exame de cortisol urinário de 24 horas mede a quantidade de cortisol sendo produzido dentro da urina ao longo de um dia inteiro. Os níveis mais altos do que 50-100 microgramas por dia em um adulto sugerem a presença da síndrome de Cushing. Embora a maioria dos pacientes com a síndrome de Cushing tenham altos níveis de cortisol, contudo, pacientes com casos leves de síndrome de Cushing podem apresentar níveis normais de cortisol a partir da recolecção de várias amostras de urina durante 24 horas, procedimento usado para confirmar o diagnóstico.

  • O exame de supressão por baixa dose de dexametasona mede a resposta das glândulas adrenais ao ACTH e tem sido amplamente utilizado nas últimas quatro décadas. Envolve a ingestão de uma pequena dose de um medicamento similar ao cortisol, dexametasona (1 mg), às 23 h, para depois coletar sangue para monitorar o cortisol na manhã seguinte. Nos pacientes sem a síndrome de Cushing, o nível de cortisol pela manhã deve ser alto. É evidente que pacientes normais irão suprimir o cortisol para um nível muito baixo (<1,8 mg/dl), enquanto aqueles que sofrem da síndrome de Cushing não. Usando este critério rigoroso, este exame deve fornecer uma taxa de precisão de diagnóstico de aproximadamente 95-97%. Contudo, alguns pacientes com casos leves da síndrome de Cushing podem suprimir o cortisol para níveis baixos dificultando o diagnóstico completo usando este exame.

  • O exame de cortisol salivar à noite é um exame relativamente novo que verifica altos níveis de cortisol na saliva entre as 23 h e meia noite. A secreção de cortisol é usualmente muito baixa a noite, mas nos pacientes com a síndrome de Cushing, o nível sempre é elevado durante esse horário. A recolecção de saliva exige tubos de amostras especiais; no entanto, é um exame fácil de realizar e pode ser feito múltiplas vezes. Os níveis normais de cortisol salivar a noite virtualmente excluem o diagnóstico da síndrome de Cushing. Quando realizado corretamente, este exame fornece uma taxa de precisão de diagnóstico de 93-100%.

 

Após feito um diagnóstico definitivo, a fonte deve ser determinada. O primeiro passo na distinção da causa oculta é a medida do ACTH. Os pacientes com tumores que secretam ACTH terão um nível normal ou elevado de ACTH. Já os pacientes com um excesso de cortisol adrenal terão um nível subnormal. Realizar um exame de supressão por alta dose de dexametasona pode ser útil nessa situação.

 

Este exame, similar à supressão por baixa dose de dexametasona, envolve a ingestão de uma alta dose de dexametasona (8 mg) às 23 h para depois coletar sangue para monitorar o cortisol na manhã seguinte. Em pacientes normais, o nível de cortisol é muito baixo. Em pacientes com tumores pituitários também suprimem o nível de cortisol sérum, porem aqueles com tumores adrenais mantêm um nível alto de produção de cortisol. Um alto nível de cortisol aponta para uma fonte não-pituitária.

Apesar dos exames descritos previamente, diferenciar um tumor pituitário de um não pituitário que não secreta ACTH pode ser desafiador. A maioria dos pacientes com tumores que secretam ACTH tem uma lesão pituitária que comumente é pequena.

Os seguintes exames são recomendados:

  • Uma Imagem por Ressonância Magnética (IRM) da glândula pituitária com gadolínio é uma abordagem recomendada. Quando um tumor pituitário obvio (>5 mm) é identificado com uma IRM, mais avaliações diagnósticas podem ser dispensadas dependendo da apresentação clínica. No entanto, aproximadamente 50% dos pacientes têm uma IRM da pituitária “normal”, com 10% apresentando tumores fortuitos não relacionados à produção de ACTH. Em tais casos, a IRM não fornece um diagnóstico definitivo e, portanto, exames adicionais são necessários.

  • A Amostragem do seio petroso é um exame usado para caracterizar a fonte da secreção de ACTH e deve ser realizado assim que o diagnóstico da síndrome de Cushing seja confirmado. O ACTH e outros hormônios pituitários produzidos na glândula pituitária entram no fluxo sanguíneo por drenagem através das veias chamadas seios petrosos inferiores. Para realizar este procedimento, um cateter é colocado em ambas as veias ao mesmo tempo e o sangue é coletado para ACTG antes e após a administração de um hormônio liberador de corticotrofina (CRH) aos dois, cinco e dez minutos. Esta técnica invasiva deve ser realizada em um centro médico por profissionais com ampla experiência neste procedimento. Quando realizado corretamente, este exame fornece uma taxa de precisão de diagnóstico de 95-98%.

 

Tratamento da Síndrome de Cushing

O tratamento da síndrome de Cushing depende da causa oculta do cortisol excessivo mas pode porventura incluir uma cirurgia, radiação, quimioterapia ou o uso de medicamentos inibidores de cortisol. Caso a causa seja iatrogênica, do uso de hormônios glicocorticoides a longo prazo para o tratamento de outras doenças, o médico gradualmente reduz a dose do esteroide administrado de forma externa até a dose mais baixa adequada para controlar a doença. Uma vez estabelecido o controle, a dose de hormônios glicocorticoide pode ser administrada em dias alternados para diminuir os efeitos colaterais.

Tratamento da Doença de Cushing

 

A dissecação microcirúrgica de um adenoma pituitario secretando

ACTH é o melhor tratamento para a doença de Cushing, com taxas

de cura de 80-90% caso um tumor seja encontrado. A cirurgia é

feita frequentemente com uma abordagem transnasal transesfenoidal,

a qual não deixa cicatriz visível. Este tipo de cirurgia pode ser

realizado, de acordo com a preferência do cirurgião, usando um

microscópio para operações minimamente invasivo ou usando um

endoscópio. A remoção parcial da glândula pituitária (hipofisectomia

subtotal) pode ser usada em pacientes sem adenomas claramente

identificáveis.

Em pacientes em que uma remissão não é alcançada após uma

cirurgia, diversos medicamentos que podem inibir a produção de

cortisol podem ser usados, tais como:

  • Cetoconazol (Nizoral)

  • Mitotano (Lisodren)

  • Metirapona (Metopirona)

  • Mifepristona (Korlym)

 

Estes agentes não são tão efetivos quanto a cirurgia e são considerados um tratamento alternativo. Em alguns pacientes que são particularmente resistentes a todas as formas de terapia, a remoção bilateral das glândulas adrenais (adrenalectomia bilateral) pode ser considerada.

Após a cirurgia, e uma remoção do tumor bem sucedida, a produção de ACTH cai para abaixo do normal. Esta diminuição é natural e temporária, e é prescrita uma forma sintética de cortisol, tais como hidrocortisona ou prednisona para compensar esta alteração. A maioria dos pacientes podem suspender a terapia substituta em 6 a 12 meses, mas outros podem precisar o uso de esteroides orais por vários anos ou inclusive até o fim da vida. Os pacientes que precisarem de uma cirurgia adrenal também podem precisar de uma terapia substitutiva com esteroides.

Uma opção de tratamento adicional para pacientes que não tiveram sucesso nos procedimentos cirúrgicos ou se encontram em alto risco médico para realizar uma cirurgia, é a terapia de radiação. Esta terapia, que é administrada em um período de seis semanas na glândula pituitária, tem trazido melhoras entre 40 a 50% dos adultos e até 85% as crianças.

A radiocirurgia estereotáxica também tem se mostrado ser um tratamento efetivo para pacientes com adenomas pituitários que secretam ACTH. Um estudo recente demonstra a remissão de endócrinas em 54% dos pacientes e um controle do crescimento do tumor em 96%. Contudo, a observação contínua é necessária para monitorar o crescimento do tumor, recorrência da doença, ou desenvolvimento de novas deficiências hormonais e danos nos caminhos óticos e cerebrais.

 

Fonte: American Association Neurological Surgeons - www.aans.org

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